本研究评价了5-氨基酮戊酸光动力疗法(ALA-PDT)治疗宫颈鳞状上皮内病变(CIN)合并阴道上皮内病变(VAIN)的疗效。结果表明,治疗后完全缓解率达88.64%,1年随访HPV清除率为60.98%。作为一种无创疗法,ALA-PDT治疗CIN合并VAIN安全有效,可保持靶器官结构和功能的完整性,尤其适合年轻有生育要求的女性。01前言宫颈癌(CC)是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一。CIN是宫颈癌前病变,可能进展为CC。持续性高危型人乳头状瘤病毒(hrHPV)感染是引起CIN和CC的主要原因。近年来,由于对宫颈癌的筛查有所增加,CIN检出率也随之增加,因此许多CIN患者可以得到及时治疗。VAIN的发生率低于CIN,然而,VAIN的检出率很高,尤其在年轻患者中。由于阴道解剖结构特殊,因此VAIN的诊断、治疗和随访有困难且存在不足。对CIN合并VAIN的治疗对临床医生来说更具挑战性。既往研究表明,两个及以上部位的上皮内瘤样病变是由整个下生殖道的持续性HPV感染引起的。目前,对CIN合并VAIN的治疗尚无明确指南。光动力疗法(PDT)是一种有前景和高度选择性的治疗方法。目前,PDT已被广泛用于治疗各种皮肤疾病和非黑素性皮肤肿瘤,最近也被用于治疗高危型HPV感染相关性疾病,如影响外阴、阴道、宫颈的上皮内瘤样病变,生殖器尖锐湿疣和外阴硬化萎缩性苔藓。既往研究已证实5-氨基酮戊酸光动力疗法(5-ALA-PDT)在缓解CIN病变和清除HPV方面的有效性,但对CIN合并VAIN的作用尚不明确。因此,本研究旨在评价5-ALA-PDT治疗CIN合并VAIN的临床有效性及应用价值。02方法 研究对象 本回顾性研究纳入48例被诊断为CIN合并VAIN并在郑州大学第一附属医院接受5-ALA-PDT治疗的患者。收集每例患者的临床数据,包括年龄,绝经状态,HPV亚型,薄层液基细胞学检测(TCT)、HPVmRNA、阴道镜检查(病变位置和面积、转化区(TZ)、非典型血管)结果,是否存在腺上皮异常或宫颈管病变受累以及组织学分级的情况。所有患者均有强烈的保留阴道/宫颈结构和功能的愿望,自愿选择5-ALA-PDT,并在治疗前签署了知情同意书。 ALA-PDT治疗 对于需要接受PDT治疗的患者,医生需在治疗前进行严格筛选,排除禁忌证患者。所有接受治疗的患者取截石位,用0.9%无菌生理盐水清洁阴道和宫颈,然后在阴道镜下进行醋酸白试验和碘试验,以在治疗前确定病变范围。配制20%5-ALA凝胶,立即将浸润有ALA凝胶的无菌棉片插入阴道,在宫颈和阴道病变部位敷药3.5±0.5h。如果病变延伸至宫颈管内或宫颈鳞柱交界以致完全不可见,则将经ALA浸泡的无菌棉条插入宫颈管内。然后,将填充有医用纱布的避孕套插入阴道内,以固定棉片。使用波长为635nm、密度为80-120J/cm²的光照射20-30min。用不同型号和规格的光动力治疗仪对不同部位的病变进行照射,如使用LED治疗仪(LED-ⅡB)治疗VAIN。基于宫颈鳞柱交界的不同,来选择治疗宫颈病变的照光设备。对于鳞柱交界完全可见的患者(I型或II型转化区),只需选择有治疗头的设备(LED-ⅠB)对宫颈表面进行照射。对于鳞柱交界不完全可见的患者(III型转化区),还需要光纤用于宫颈管内照射,以保证照光覆盖整个转化区。采用半导体激光治疗仪(LD600-C)照射宫颈管内。将光纤置于宫颈管内0.5-1cm处。宫颈管内的照射与宫颈表面的照射同时进行。通常每7-10天进行一次5-ALA-PDT治疗,每次治疗前均进行阴道镜检查,以评估病变面积和范围。治疗一直持续到病变完全消失。治疗需避开月经期。 随访和疗效评估 末次治疗后第3、6、9、12个月对患者进行随访,之后每6个月进行一次随访。3个月随访进行TCT、HPV-DNA检测和阴道镜指引下的活检。部分患者自愿在随访时接受HPVE6/E7mRNA检测。宫颈管病变受累或III型TZ患者,在PDT治疗后3个月时,行阴道镜指引下的活检及ECC。通过HPV-DNA和TCT检测对治疗后6个月的疗效进行评估。对TCT或阴道镜检查结果异常者,则行病理检查。CR定义为PDT治疗后6个月内没有出现病理异常,而病变残留定义为PDT治疗后6个月内持续组织学检查异常,无论病变是否降级。复发定义为在CR后的6个月随访期间再次出现病变,进展定义为病理升级。宫颈管病变受累是指ECC病理结果显示为LSIL及以上。03结果 3.1临床特征 ● 3.1.1受试者临床特征纳入48例CIN合并VAIN患者。其中11例(22.9%)患者处于绝经后状态且年龄在45岁以上(范围为48-72岁)。I型、II型和III型TZ患者的平均年龄分别为30.08岁、34.2岁和44.23岁。I型和III型TZ患者的年龄之间存在统计学差异(P=0.003)。48例患者中,有47例在治疗前接受了HPV-DNA检测,HPV感染率为95.74%(45/47)。患者临床特征的详细信息见表1。● 3.1.2 病变特征21例CIN病例为高级别(43.75%),其余27例为低级别(56.25%)。30例(62.5%)为高级别VAIN,18例(37.5%)为低级别VAIN。宫颈和阴道病变的符合率为58.33%(28/48),宫颈LSIL组、宫颈HSIL组、阴道LSIL组和阴道HSIL组中患者的平均年龄分别为40.81岁、35.71岁、36.06岁和40.10岁。各组间的年龄不具有统计学差异(P=0.404)。阴道和宫颈病变的平均面积分别为1.22和0.41cm²,CIN组和VAIN组的病变面积具有统计学差异(P<0.05)。 3.2 治疗次数 如图1所示,宫颈LSIL组和宫颈HSIL组的治疗次数分别为3.56和5.62次,而阴道LSIL组和阴道HSIL组的治疗次数分别为4.39和5.77次。组间治疗次数具有统计学差异(P<0.05)。 3.3 随访和预后 患者随访12-38个月(平均16.8个月),其中4例在ALA-PDT治疗后的首次随访时失访。● 3.3.1 治疗有效性治疗后一个月,1例患者仍有少量残留病变,因此该患者又接受了3次PDT治疗。3个月随访,39例患者(88.64%)痊愈,5例(11.36%)存在残留病变(其中3例的残留病变在阴道和宫颈,2例仅在宫颈)。所有残留病变均为低级别。不同组别的临床疗效汇总见表2。39例痊愈患者在治疗后至少两次随访无异常,仅一例在治疗前被诊断为CINLSIL合并VAINHSIL的患者在4次PDT治疗后的9个月随访时复发(1/39,2.56%)。复发病变为阴道穹窿低级别VAIN。经患者强烈要求及充分沟通后,再次为患者进行PDT,第二次PDT后的随访结果正常。● 3.3.2 影响5-ALA-PDT疗效的因素本研究尝试通过分析疗效与各种因素之间的关系来确定影响PDT疗效的相关因素,包括年龄、HPV亚型、TCT结果、HPVE6/E7mRNA状态、宫颈管病变受累、下生殖道病变其他治疗史以及病变特征(转化区类型、非典型血管、病变级别和病变位置)。影响PDT疗效的因素详见表3。非典型血管和宫颈管病变受累显著影响5-ALA-PDT的疗效(P<0.05)。● 3.3.3 HPV感染清除率治疗后3个月,HPV总清除率为46.34%(19/41),其中HPV16/18的清除率为71.42%(5/7),其他hrHPV为54.54%(12/22),HPV16/18合并其他hrHPV感染为16.67%(2/12)。值得注意的是,HPV16/18合并其他hrHPV感染的清除率明显较低(P=0.006)。除HPV类型外,年龄、生殖道病变治疗史、TCT或HPVE6/E7mRNA的结果均与HPV感染清除不相关(P>0.05)。随访1年时HPV总清除率为60.98%(25/45)。 3.4 不良反应 局部PDT不会引起系统性不良反应。轻度局部不良反应主要包括烧灼感、疼痛、下腹轻微不适以及阴道分泌物增多。6例患者在治疗期间出现下腹疼痛,3例在治疗后阴道分泌物增多,2例出现外阴瘙痒,1例出现局部水肿。但上述不良反应均可耐受,且在治疗后3-5天缓解。随访结束时,所有患者均保持了宫颈和阴道解剖结构和功能的完整性(图3)。图3PDT治疗前后阴道镜检查的比较. (a)PDT治疗前阴道镜下CIN图像(醋酸涂片检查):宫颈可见厚醋白上皮(b)PDT治疗后12个月随访时同一患者的图像(醋酸涂片检查):宫颈未见明显醋白上皮(c)治疗前阴道镜下CIN图像(碘试验):经碘试验后宫颈醋白上皮区未染色,呈亮黄色(d)PDT治疗后第12个月随访时同一患者的图像(碘试验):宫颈碘试验呈阳性(e、f)治疗前、后CIN的组织病理学特征.(a')PDT治疗前阴道镜下VAIN图像(醋酸涂片检查):阴道穹窿可见厚醋白上皮(b')PDT治疗后12个月随访时同一患者的图像(醋酸涂片检查):阴道未见明显醋白上皮(c')PDT治疗前阴道镜下VAIN图像(碘试验):经碘试验后醋白上皮区未染色,呈亮黄色,绿色曲线内的区域为病变区(d')PDT治疗后12个月随访时同一患者的图像(碘试验):阴道碘试验呈阳性(e'、f')治疗前、后VAIN的组织病理特征. 3.5 妊娠结局 随访期间,4名女性成功妊娠,其中2名足月分娩,1名处于妊娠晚期且妊娠超过32周,1名处于妊娠早期且妊娠超过8周。5-ALA-PDT的治疗次数分别为4次、6次、6次、8次,成功妊娠的时间点分别为5-ALA-PDT后1年、6个月、9个月、2年。妊娠期间未出现阴道出血或流液的迹象。04讨论据报道,年龄是VAIN的一个风险因素,已有研究表明,阴道LSIL和HSIL患者的平均年龄分别为45.0±12.6岁和49.9±11.6岁。另一项研究发现,绝经后女性患上VAIN的风险比绝经前女性高2.09倍。在本研究中,LSIL患者的年龄高于HSIL患者,这一结果提示,像绝经后的患者一样,年轻患者也需要获得足够的关注。既往研究表明,与CIN合并VAIN患者的宫颈病变相比,97.6%的阴道病变程度相同或更严重。本研究中,85.42%的阴道病变级别与宫颈病变相同或更高,提示医生在进行阴道镜检查时应更加重视阴道病变,避免漏诊而延误治疗。既往研究建议对CIN或CC相关的VAIN患者进行积极干预,因为其复发率高,且进展为浸润性癌的风险高。既往研究结果表明,对VAIN进行手术切除的治愈率高,复发率低。而由于阴道壁靠近膀胱、尿道和直肠,手术易损伤周围器官,因此对操作人员的技术要求较高。手术切除可导致多种并发症,包括宫颈狭窄、粘连、早产、流产和阴道缩短等。因此,对于CIN或VAIN病变,需要采用无创、显著有效的方法进行治疗。PDT是一种可保护器官的治疗方法,在治疗HPV感染相关疾病方面颇有前景。5-ALA可到达整个上皮层,635nm红光穿透深度为3-5mm。CIN和VAIN局限于宫颈和阴道上皮,其厚度在PDT的有效作用深度之内。PDT在治疗下生殖道疾病中的作用已被证实。本研究中PDT治疗CIN合并VAIN的治愈率为88.64%,HPV清除率为60.98%,这与既往研究结果一致,即HPV感染缓解率往往低于疾病治愈率。HPV感染的发生不仅容易引起焦虑,还会增加复发的风险,说明了缓解患者焦虑和对患者进行密切随访的必要性。可以通过增加PDT疗程或增强免疫力来消除HPV感染。影响PDT疗效的因素分析显示,宫颈管病变受累及非典型血管对CIN合并VAIN的疗效有显著影响。合并宫颈管病变受累或非典型血管,通常意味着病变更深或更隐蔽,对于这些患者,照光或病变暴露不足可能是PDT疗效欠佳的原因,但使用合适的光纤和照射能量可能会提高疗效。既往荟萃分析结果显示,PDT对HPV的清除率为53.4%~94.4%。本研究中,治疗后3个月HPV总清除率为46.34%,而1年随访时为60.98%。随访期间HPV清除率的升高证实了PDT具有长期有效性。结果表明,HPV感染在病变持续和复发患者中持续存在,HPV亚型与PDT治疗前相同。这些结果与既往的研究结果一致,即持续性HPV感染是治疗后下生殖道病变复发的主要风险因素。因此,需要进行密切随访以防止复发,特别是对于治疗后表现出持续性HPV感染的患者。既往研究也表明,手术治疗CIN或VAIN引起的切缘阳性也是复发的风险因素。PDT可靶向并杀死病变细胞,比手术切除更具特异性,这可能是本研究观察到的病变持续率和复发率较低的原因之一。本研究中,PDT作为一种无创性治疗方式,不仅治愈率高,而且无任何严重不良反应。值得注意的是,治疗后阴道和宫颈的解剖结构和功能仍保持完整。44例随访患者中有4例成功妊娠,其中2例顺利完成阴道分娩,无妊娠相关并发症。05结论综上所述,5-ALA-PDT是一种治疗hrHPV感染相关下生殖道疾病的新型无创疗法,不仅对CIN&VAIN有显著疗效,而且不伴有任何严重不良反应,可保持靶器官结构和功能的完整性。因此,该方法可作为一个很好的治疗选择,特别适合有生育需求的患者。然而,宫颈管病变受累或非典型血管对PDT疗效有影响。关于5-ALAPDT治疗CIN合并VAIN的有效性,仍需通过较大的样本量来进行验证。
广义的宫颈病变包括所有的发生在宫颈的疾病如炎症、肿瘤等,狭义的宫颈病变指宫颈癌前病变,是指宫颈上皮细胞的异型变化,但是这种变化并没有达到癌的程度,宫颈癌前病变故名思义是宫颈癌的前期病变,一旦发展为宫颈癌,就是我们说的癌症或者恶性肿瘤,从癌前病变发展到恶性的宫颈癌,需要5-10年的时间,因此做宫颈癌的筛查,及时发现癌前病变并予治疗可以阻止发展为宫颈癌,对于预防宫颈癌至关重要。 宫颈癌前病变过去叫宫颈上皮内瘤变(英文缩写CIN),通常将CIN分为三级,即轻度(CIN1)、中度(CIN 2)、重度(CIN3),现在分为二级即低级别宫颈上皮内病变(LSIL )和高级别宫颈上皮内病变(HSIL),LSIL相当于CIN1,HSIL相当于CIN2和3,大部分CIN1可以自行消退,而少部分进展为CIN2和3即高级别宫颈上皮内病变,而高级别宫颈上皮内病变大约50%以上会发展为宫颈癌,因此只有高级别宫颈上皮内病变才是真正的宫颈癌前病变,才是临床上需要重视和治疗的。
女性开始有性生活后,有70-80%的女性一生中可能会经历HPV感染,但是大多数具有自限性,在经历1、2年的时间后,在自身强大的免疫系统的帮助下,平均8~14个月病毒会被清除,不引起病变,就是我们说的HPV病毒的一过性感染,可谓虚惊一场。但是当人体免疫系统较弱时,或者是病毒数量多、致病力较强,甚至隐藏较好时,HPV病毒就会持续存在,持续1年以上也有指2年以上为持续性HPV感染,约10%的HPV感染为持续性感染,HPV高危亚型持续感染的女性患宫颈癌的机会明显增加,是HPV阴性者的250倍,如果是HPV16或18亚型持续感染,患宫颈癌的风险是HPV阴性者的800倍。因此高危亚型HPV持续感染是宫颈癌的罪魁祸首。
术前须知:1. 手术一般安排在月经干净后的7天内,日期由手术医师根据患者的具体情况安排,并提前给予患者术日的预约号。2. 如出现特殊情况:月经提前、月经未净或因个人因素无法如约手术,需与医师说明,另行
你为何需要阴道镜检查? 看了钱徳英老师的文章,我和钱老师深有同感,摘抄部分内容转发,让更多女性朋友受益。 出门诊经常会遇到患者急匆匆来到就说:“医生我要做阴道镜检查”。也有一些由其他医生介绍过来做阴道镜的患者满面愁容的说:“阴道镜检查很痛吗?” 那到底什么人需要做阴道镜检查呢?可以说,当怀疑宫颈患有疾病的时候,就应该做阴道镜检查啦。但是在阴道镜检查前还是应该先做一些相应的准备,一般当你觉得白带增多、性生活时候出现出血或血性分泌物、有不规则阴道出血、出现不明原因的阴道流液就应该去医院检查,首先医生会跟你做宫颈细胞刮片检查,就是通常说的TCT,有条件的时候可以同时做HPV检测,假如TCT和HPV任何一个有问题,或者两个检查都有问题,这个时候医生就会介绍你去做阴道镜检查了。通过阴道镜检查,可以发现很多一般肉眼检查所看不到的病灶,这就是早期诊断,一个疾病假如能够做到早期诊断就预示着病变处在早期比较轻的阶段,治疗起来当然效果就好得多了,这就是我们经常说的病从浅中医的道理。及时检查,早期发现,治疗后仍然可以怀孕产子高高兴兴,而晚期患者就没有那么幸运了,所以对于宫颈病变而言,应该早期检查。 下面的案例来自12年前,这个患者平时没有什么不舒服,偶然做了一次宫颈筛查,我们发现她TCT和HPV结果异常,但2个星期她都没有来取报告单就电话通知她来阴道镜检查,结果看到宫颈表面光溜溜的,但通过阴道镜检查发现在宫颈管里面有一个细小的可疑病灶,活检下来就已经是宫颈腺癌,立刻手术,好在早期发现,肿瘤还没有转移,手术效果当然很好,现在每年随访已经十几年还活的好好的,属于完全治愈,她是得益于宫颈筛查的幸运者。 ? 到底什么时候做宫颈检查呢,其实每一位有性生活2-3年的女性,不管是否有任何不适症状,都应该主动到医院做一次宫颈病变的筛查,筛查项目包括宫颈细胞刮片检查(TCT)和高危性人类乳头瘤病毒(HPV)检查,这2种检查只是在宫颈表面轻轻地取一些细胞化验,没有伤口不会疼痛,假如2个检查结果都没有问题,那么在3~5年内患宫颈癌的风险就很低了,在很多国家宫颈筛查都是女性健康检查的必备项目,我国自2009年国务院也已经制定妇女两癌筛查计划,就是宫颈癌和乳腺癌筛查,各地也纷纷开展相应的筛查。 医生经常说宫颈筛查需要三阶梯检查,就是首先查TCT和HPV,当这些检查有问题就需要第二步的阴道镜检查,阴道镜发现异常就在有问题的地方活检,最后得出病理诊断结果,然后按病理诊断结果来处理治疗。经过我们的不断努力,现在每年接诊几千例病人并查出无数宫颈癌前病变患者,只需要做一个局部的宫颈手术,保留其子宫及生育功能,阻断了发展为癌的可能。看着无数治疗后的患者怀孕产子后来报喜,也感到挺有成就感的,虽然工作是累一些,但也是一个安慰吧。 知道了什么人需要做阴道镜检查后,你可能仍然担心阴道镜检查是否会很痛,其实阴道镜只是一个低倍放大镜,镜子仪器远离身体,只是阴道镜的光源透照到阴道里面来观察,就是上面那张图,那是根本不会痛的,只是阴道窥器放在阴道有一点点不舒服而已,就算需要活检,因为宫颈没有感觉神经,所以也是不会疼痛的,很多病人检查完说:“怎么我没有感觉的,我不痛啊,当她们看到才活检下来的标本时才相信已经完成检查了。 各位女性应该珍惜自己的健康,定期进行宫颈筛查,有问题找医生,发现异常及时阴道镜检查,健康掌握在自己手中。
1 人乳头瘤病毒感染概述 人乳头瘤病毒(HPV)感染是常见的女性下生殖道感染,属于性传播感染。HPV病毒是小DNA病毒,主要侵犯鳞状上皮的基底层细胞以及位于宫颈转化区的化生细胞,直接的皮肤-皮肤接触是最常见的传播途径。 目前发现,HPV病毒有100多个型别,其中40个以上的型别与生殖道感染有关。根据其引起宫颈癌的可能性,2012年国际癌症研究机构(InternationalAgency for Research on Cancer,IARC)将其分为高危型、疑似高危型和低危型。前两者与宫颈癌及高级别外阴、阴道、宫颈鳞状上皮内病变(squamousintraepithelial lesion, SIL)相关,后者与生殖器疣及低级别外阴、阴道、宫颈SIL相关。常见的高危型有:16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别;疑似高危型有:26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别;低危型有:6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11个型别。 下生殖道HPV感染比较常见,国外报道普通人群感染率约10%。中国关于高危型HPV的人群感染率及型别分布的报道存在差异,尚缺乏多中心大样本的研究。 HPV感染后,机体产生的免疫机制可清除HPV,故绝大多数生殖道HPV感染是一过性的且无临床症状;约90%的HPV感染在2年内消退,其消退时间主要由HPV型别决定,低危型HPV需要5~6个月,高危型HPV需要8~24个月;只有极少数HPV感染者发生临床可见的下生殖道尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和癌等。 2 HPV检测方法 目前临床应用广泛的HPV检测方法主要为病毒基因组的DNA检测,该类检测方法很多,主要分为HPV分型检测及不分型检测。目前,也有HPV不分型基础上的部分分型检测,主要检测12个高危型及2个疑似高危型66和68,其中16、18型为分型检测,而其他为不分型检测。分型检测的优点是可以鉴定感染的HPV具体型别,可以鉴定多型别的混合感染。分型检测在临床上可用于判断是否为同一型别HPV的持续感染或再感染。不分型的HPV检测可以鉴定是否为高危型HPV的感染,而不能鉴定具体的型别,临床上可以用于宫颈SIL及宫颈癌的筛查,不能判断某HPV型别的持续感染或再感染。 其他的HPV检测方法有细胞学检查挖空细胞、免疫组化检测HPV抗原、HPV抗体检测,但由于敏感性低、特异性差而临床较少应用。目前高危型HPVmRNA检测技术尤其是E6和E7mRNA的检测以及HPVDNA的定量检测技术已经出现,其临床意义有待进一步研究。 3 HPV检测的临床应用 3.1 高危型 HPV检测用于宫颈癌筛查 目前高危型HPV检测已成为宫颈癌筛查的主要方法之一,常用的3种方法即细胞学与HPV的联合筛查,细胞学筛查以及HPV单独筛查。 3.1.1 HPV及细胞学联合检测进行宫颈癌筛查 联合筛查的起始年龄为30岁,终止年龄为65岁。对于65岁及以上女性,如过去20年没有宫颈上皮内瘤变(CIN)2及以上病史,同时已充分接受筛查且结果阴性,则停止筛查。联合筛查可使用分型及不分型的HPV检测方法。(1)联合筛查结果均阴性:则每5年联合筛查1次。(1)HPV阳性且细胞学为非典型鳞状细胞(ASC-US):直接行阴道镜检查。(3)HPV阳性且细胞学阴性:则12个月时重新联合筛查,或者进行HPV16和18的分型检测,若HPV16或18阳性,应行阴道镜检查,若HPV16和18阴性,则12个月时联合筛查。(3)HPV阴性、细胞学检查为ASC-US:每3年进行1次联合筛查。另外细胞学为宫颈低度鳞状上皮内病变(LSIL)、宫颈高度鳞状上皮内病变(HSIL)以及鳞状上皮细胞癌女性,无论HPV结果如何,均直接行阴道镜检查。 3.1.2 HPV检测在细胞学结果为未明确诊断意义的ASC-US分流中的作用 目前,国内多数地区仍将细胞学作为宫颈癌的主要初筛方案,细胞学筛查的起始年龄为21岁,终止年龄为65岁。对于细胞学为LSIL及HSIL的女性建议直接阴道镜检查;对于25岁及以上女性的ASC-US可采用HPV检测进行分流或者重复细胞学检测。由于细胞学的敏感性较差,可能存在宫颈管或转化区细胞取材不足,也影响细胞学的敏感性。因此,首选HPV分流,可使用分型及不分型的HPV检测方法。若高危型HPV检测阳性,建议行阴道镜检查,若高危型HPV检测阴性,3年时重复联合筛查方案。选择重复细胞学进行分流时,若1年时重复细胞学检查结果为阴性,则回归常规筛查;若结果为ASC-US及以上,则建议阴道镜检查。21~24岁女性ASC-US的处理有所不同,因该年龄段女性HPV感染多为一过性感染,所以首选在12个月时重复细胞学检查。 3.1.3 高危型HPV检测在宫颈癌初筛中的应用 随着大量临床试验数据的公布,宫颈癌的筛查策略有了新的变化。2008年欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织(EuropeanResearch Organization on Genital Infection and Neoplasia,EUROGIN)推荐将高危型HPV检测作为欧洲宫颈癌的初筛手段。2015年来自美国妇科肿瘤协会(Societyof Gynecologic Oncology,SGO)以及美国阴道镜及宫颈病理协会(AmericanSociety of Colposcopy and Cervical Pathology,ASCCP)等多个协会的13位专家提出了宫颈癌筛查的过渡期指南,在这个指南中将高危型HPV初筛作为宫颈癌筛查的替代方案。 高危型HPV用于宫颈癌初筛的起始年龄为25岁,终止年龄为65岁。高危型HPV检测结果阳性人群的分流管理如下:(1)行HPV16、18分型检测,若HPV16或18阳性,直接推荐阴道镜检查。(2)如果其他高危型别检查阳性,则应用细胞学进行分流,检测结果为ASC-US及其以上,直接行阴道镜检查;如果细胞学检测结果正常则在12个月时随访。高危型HPV检测结果为阴性的人群再次筛查的间隔时间,目前推荐为3年。 将HPV检测作为宫颈癌初筛方案的主要优点:(1)与细胞学初筛相比,HPV检测初筛具有更高的敏感性,对CIN2及其以上病变的诊断有很高的敏感性和较高的特异性。(2)HPV检测初筛具有更高的阴性预测值,可有更长的筛查间隔,降低筛查成本。当然将HPV检测作为宫颈癌筛查的初筛方案也有其不足,主要是HPV检测初筛特异性相对不高、阳性预测值较低,导致受检者心理压力增加、甚至创伤,阴道镜检查率过高、甚至过度治疗。 3.2 评估宫颈上皮内病变的治疗效果及治疗后随访 宫颈SIL经合理规范的治疗后,复发、持续和进展为浸润癌的发生率仍比正常人高,利用HPV DNA检测可以协助判断病灶是否切除干净,预测病变进展或术后复发风险,有效指导患者的术后追踪。HPV持续阳性表示病变残留或复发的机会增加,应严密随访、及早干预;而HPV阴性者可适当延长随访间隔。建议应用HPV分型检测判断HPV阳性是持续感染还是再次感染。 3.3 评估HPV疫苗的应用效果 目前,临床应用的HPV疫苗主要为预防性疫苗,治疗性疫苗尚在研发或临床试验中。预防性疫苗包括四价疫苗(覆盖的型别为HPV16、18、6、11)和二价疫苗(覆盖的型别为HPV16、18),两者都能有效预防由HPV16、18引发的宫颈癌,且四价疫苗能预防由HPV6、11引发的生殖器疣。近期九价疫苗已经上市,覆盖型别为(HPV16、18、31、33、45、52、58、6和11),其效果的评估需要进一步的临床验证,但是无论接种了哪种疫苗,后续的宫颈癌筛查仍十分必要。HPV检测可用于疫苗疗效的判定及了解有无其它类型HPV感染。建议应用HPV分型检测。 4 HPV感染相关疾病的诊断和治疗 4.1 尖锐湿疣的诊断和治疗 4.1.1 尖锐湿疣的诊断 尖锐湿疣是由HPV感染引起的鳞状上皮增生性疣状病变,以20~29岁年轻妇女多见。尖锐湿疣通常依据肉眼所观察到的典型病变做出诊断。病变多见于舟状窝附近、大小阴唇、肛门周围、阴道前庭、尿道口,也可累及阴道和宫颈。病变初起为单个或多个淡红色小丘疹,顶端尖锐,随病变进展,病灶逐渐增大增多;可呈乳头状,菜花状、鸡冠状或团块状;疣体常呈粉红色、灰白色或棕褐色;柔软,质脆,表面可有破溃或感染。50%~70%外阴尖锐湿疣伴有阴道、宫颈尖锐湿疣。因此,对外阴尖锐湿疣者,应仔细检查阴道及宫颈以免漏诊,并且常规行宫颈细胞学检查,以发现宫颈上皮内瘤变。对体征不典型者,需进行辅助检查以确诊。辅助检查包括:细胞学检查、醋酸试验、阴道镜检查、病理检查及HPV核酸检测。 4.1.2 尖锐湿疣的治疗 治疗方法:尚无根除HPV方法,治疗仅为去除外生疣体,改善症状和体征。应根据疣体的部位、大小、数量,患者是否可以自行用药,经济状况以及医生经验而选择治疗方法。 (1)外生殖器尖锐湿疣 ①局部药物治疗:可选用下列药物:a.0.5%足叶草毒素酊外用,每日2次,连用3日, 停药4日为1疗程, 可用1~4个疗程,一般每天用量不超过0.5mL。此药刺激性小,患者可自行用药。b.50%三氯醋酸外涂,每周1次,通过对蛋白的化学凝固作用破坏疣体。一般应用1~3次后病灶可消退,用药6次未愈应改用其他方法。c.5%咪喹莫特霜,每周3次,用药6~10h后洗掉,可连用16周。患者能自行用药,多在用药后8~10周疣体脱落。此药为外用免疫调节剂,通过刺激局部产生干扰素及其他细胞因子而起作用。 ②物理或手术治疗:物理治疗有微波、激光、冷冻。对数目多、面积广或对其他治疗方法失败的尖锐湿疣可用微波刀或手术切除。 (2)阴道尖锐湿疣:50%三氯醋酸或10%~25%足叶草酯外用,也可选用物理治疗,但治疗时要防止黏膜损伤。液氮冷冻不推荐使用,因为可能引起阴道穿孔和瘘管形成。 (3)宫颈尖锐湿疣:治疗宫颈湿疣前需要行细胞学检查,必要时行阴道镜及活组织检查排除宫颈SIL及宫颈癌,宫颈湿疣的治疗目前尚无统一规范,可根据病情选用物理治疗、手术治疗或者50%三氯醋酸治疗。 (4)性伴侣的处理:推荐性伴侣同时进行尖锐湿疣的相关检查,并告知患者尖锐湿疣具有传染性,治愈之前禁止性生活。坚持正确使用避孕套能降低发生尖锐湿疣的风险,但避孕套不能覆盖的地方仍有HPV感染的可能。 治愈标准:尖锐湿疣的治愈标准是疣体消失,其预后一般良好,治愈率较高,但各种治疗均有复发可能,多在治疗后的3个月内复发,复发率为25%。治疗后需随访,在治疗后的3个月内每2周随访1次。对反复发作的顽固性尖锐湿疣,应及时取活检排除恶变。 4.2 宫颈癌前病变的处理 目前,宫颈癌前病变的处理原则主要依据病变程度、年龄、细胞学结果、HPV检测结果、阴道镜检查中转化区的情况及是否需要保留生育功能等综合考虑,进而制定出个体化的诊疗方案。2014年WHO将宫颈癌前病变进行了新的二级分类,CIN1相当于LSIL,CIN2和CIN3相当于HSIL。 4.2.1 CIN1的处理 CIN1多自然消退,特别是年轻女性及孕妇,CIN1的处理比较保守,需要观察。仅少数病例持续时间较长,需要治疗。目前,对于CIN1的处理,除年轻女性及孕妇外,需要结合之前的细胞学及HPV检查结果,进行综合评价。(1)对于细胞学检测为ASC-US、LSIL或HPV检测为HPV16(阳性)、18(阳性)或持续HPV感染的CIN1患者:建议12个月时进行联合筛查,如果联合筛查均阴性,则3年时进行依据年龄的筛查,3年时筛查再次都为阴性,则回归常规筛查。如果细胞学病变为ASC-US及以上或HPV阳性,则行阴道镜检查。(2)对于细胞学检测为高级别鳞状上皮内病变(ASC-H)或HSIL的CIN1患者,如果阴道镜检查充分且宫颈管取样阴性,推荐诊断性锥切或在12、24个月时行联合筛查,如联合筛查发现一次HSIL,则转诊进行诊断性锥切;如联合筛查发现HPV阳性或者细胞学改变未到达HSIL,则行阴道镜检查;如联合筛查均阴性,则在3年时依据年龄重新筛查。此外,回顾细胞学、组织学和阴道镜检查结果对于细胞学检测为ASC-H或HSIL的CIN1患者亦可接受,如回顾的结果需要修改,则按照修改后的结果进行处理。 21~24岁的年轻女性及孕妇,CIN1的处理相对保守,处理需要个体化。 4.2.2 CIN2、CIN3的处理 CIN3进展为癌的概率非常高,一旦诊断,需积极处理。由于CIN2诊断结果的一致性及重复性差,目前对CIN2的处理存有争议。CIN2中包括肿瘤性病变以及非肿瘤性病变(反应性鳞状上皮化生、萎缩以及上皮修复性改变等)。为了能更好的区分肿瘤性的病变,2014年WHO推荐对于诊断有争议的CIN2,可以采用p16免疫组化染色,以提高宫颈病变组织学诊断以及病理医师之间诊断的一致性,p16阳性的CIN2按照CIN3处理,p16阴性的CIN2按照CIN1处理。另外Ki67免疫组化染色在CIN2的分流中也是比较有潜力的方法。目前有些病理学家将难以区分的CIN2和CIN3归类为CIN2,3。组织学诊断CIN2、CIN3及CIN2,3的处理,包括初始处理和治疗后随访。(1)初始处理:除外年轻女性及孕妇,如阴道镜检查充分,宫颈锥切或者破坏治疗均可。对于复发的CIN2、CIN3及CIN2,3,阴道镜检查不充分或宫颈管活检发现CIN2、CIN3、CIN2,3及不能分级的CIN,均推荐诊断性锥切,不建议破坏治疗。另外子宫切除不作为CIN2、CIN3及CIN2,3的首选治疗。(2)治疗后随访:推荐在治疗后12个月和24个月时联合筛查,如联合筛查阴性,3年时重新筛查;如联合筛查中任何结果异常,推荐阴道镜检查同时行宫颈管取样;如所有筛查均阴性,即使年龄超过65岁,仍然需要至少20年才回归常规筛查。切缘阳性或宫颈管取样发现CIN2、CIN3及CIN2,3者,推荐在治疗后4~6个月时行细胞学检查和宫颈管取样,另外重复诊断性锥切也可接受,若重复诊断性锥切不可行,子宫切除也可接受。 21~24岁年轻女性CIN2、CIN3及CIN2,3的处理相对保守,需个体化处理。 4.3 宫颈癌、外阴阴道SIL及外阴癌的处理 宫颈癌、外阴阴道SIL及外阴癌的处理主要参考中华医学会妇科肿瘤学分会《常见妇科恶性肿瘤诊治指南》,2014年第4版;2015年美国NCCN宫颈癌诊治指南,2012年FIGO宫颈癌诊治指南。
外阴色素减退性疾病是一组以瘙痒为主要症状、外阴皮肤色素减退为主要体征的外阴皮肤疾病。过去称为外阴白斑。依据2011年国际外阴阴道疾病研究学会(ISSVD)分类,外阴色素减退性疾病临床表现分类属于白色病变,但病理组织学分类包括棘层细胞增生型、苔藓样型、均质化或硬化型等,为外阴非肿瘤性皮肤病变之一。病因不明。常见的外阴白色病变包括外阴慢性单纯性苔藓和外阴硬化性苔藓。 1.外阴慢性单纯性苔藓 多发生于30-60岁妇女,主要症状为外阴极度瘙痒,抓破后伴有局部疼痛。病变范围不一,主要波及大阴唇、阴唇间沟、阴蒂和后联合等处。病损早期表面多为暗红色或粉红色,加重后则为白色病变。后期则表现为皮肤增厚,色素沉着,皮肤纹理呈苔藓样改变。确诊靠组织学检查。 2.外阴硬化性苔藓 任何年龄均可发生,但多见于40岁左右妇女,其次为幼女。主要为病损区瘙痒、性交痛及外阴烧灼感,晚期可出现性交困难。病变皮肤常位于大阴唇、小阴唇、阴蒂包皮、阴唇后联合及肛周,多呈对称性。表现为皮肤和粘膜变白(点状或片状)、变薄、干燥、失去弹性,晚期阴蒂萎缩、小阴唇消失;尿道口萎缩会导致小便不适,严重时小便失禁;阴道口挛缩狭窄,导致性生活困难。幼女患此病常于小便或大便后外阴及肛周不适,局部可见锁孔状珠黄色斑块状白色病损,一般于青春期多可自愈。确诊靠组织学检查。 3 治疗 主要为日常外阴护理和局部药物治疗结合物理治疗,极少手术治疗。 A日常外阴护理包括保持外阴皮肤清洁干燥,减少使用刺激性药物或洗涤用品擦洗,避免抓伤。 B药物治疗:外阴慢性单纯性苔藓药物治疗主要为局部应用皮质激素药物。外阴硬化性苔藓可使用2%丙酸睾酮油膏或黄体酮,糖皮质激素等。多数只能改善症状而不能痊愈 C物理治疗:用于症状严重药物治疗无效者,外阴聚焦超声、点阵式激光、光动力等物理治疗方法以其安全、有效、微创的优势。物理治疗前建议行外阴组织活检,排除外阴上皮内瘤变及恶性肿瘤的可能。 光动力治疗(photodynamic therapy,PDT)的原理是选用特定波长的光源照射外阴皮肤,诱发浓集于病变组织细胞中的光敏剂产生一系列光化学反应,破坏病变组织,促进细胞再生,从而达到治疗的目的。有研究应用5% 5-ALA作为光敏剂、配合波长635nm的红光治疗,每次照射10min,每周1次,持续10周。治疗结束后3个月102例患者中的临床有效率达87.25%,治疗后12个月未见复发[29]。 光动力治疗创伤小、副反应少,可适用于保守治疗无效或药物不耐受的患者。治疗前应行组织活检,排除恶性肿瘤。 D手术治疗 手术治疗影响外观和功能,且外阴白斑恶变率很低,适用于保守治疗失败、外阴粘连和可疑恶变患者。包括外阴局部病灶切除术、单纯外阴切除术或外阴粘连松解术。手术切除并不能达到根治的目的,一般术后仍需配合药物或物理治疗治疗。
HPV是人类乳头瘤病毒的缩写,它是一种较小的、无包膜的嗜上皮DNA病毒,能引起人类皮肤和黏膜的感染。目前,已知的 HPV 型别有 100 多种。根据致癌危险性分为高危型、低危型。高危型主要引起宫颈癌和宫颈癌前病变,还有少数的外阴阴道癌、阴茎癌、肛门癌和口咽癌及其癌前病变。99.7的宫颈癌高危HPV亚型阳性,其中最危险的当属HPV16、18亚型, 70%左右的宫颈癌是由HPV16和18亚型引起的,其他高危型还有31、33、45、52、58等。低危型多引起外生殖器和皮肤的尖锐湿疣等低度病变,不会引起癌变,常见的低危型Hpv有HPV6、11亚型。低危型往往与高危型混合感染。因此通过检测HPV我们可以发现宫颈癌高风险人群。高危型Hpv持续感染是宫颈癌的主要病因。
昨天为23岁尚未生育的宫颈癌患者实施腹腔镜下广泛宫颈切除及盆腔淋巴结清扫术,历时4个小时,术中三次快速冰冻,双侧盆腔淋巴结未见癌转移,宫颈和阴道残端未见癌,双侧子宫动脉上行支完整保留,手术出血不到50ml,虽然辛苦,终于为这位渴望为人母的女同胞保住了子宫,家属千恩万谢,这是郑大一附院郑东院区第一个保留子宫的宫颈癌根治术。宫颈癌越来越年轻化,高危Hpv感染是罪魁祸首,筛查是重要的预防手段,宫颈癌疫苗在我国已经开始应用,宫颈癌也是唯一一个完全能预防的癌症,请大家重视筛查,规范诊疗,用好阴道镜,让广大女性朋友远离宫颈癌。